Eva Maņakova, Lūcija Hubičkova Heringova: "Iedzimtu defektu riska komunikācija pacientēm Čehijas Teratoloģijas informācijas dienesta skatījumā"

Čehijas Teratoloģijas informācijas dienesta Histoloģijas un embrioloģijas nodaļa, Prāgas Čārlza universitātes 3. Medicīnas fakultāte

Sievietes grūtniecības laikā ir emocionālākas un bieži raizējas par sava bērna veselīgu attīstību. Šīs bažas pastiprinās, ja sievietei ir kāda slimība, nepieciešams lietot zāles vai grūtniecības laikā viņa saslimst. Vairums sieviešu grūtniecības laikā lieto zāles vai uztura bagātinātājus. Daļu no zālēm parakstījuši ārsti, bet daļu zāļu un uztura bagātinātājus var iegādāties aptiekā bez receptes. Dažkārt internetā pieejamā vai ražotāja sniegtā informācija ir atšķirīga. Bieži vien nav skaidras atbildes, vai konkrētās zāles lietot grūtniecības laikā ir bīstami un kurā grūtniecības periodā tās ir kaitīgas. Tas var sekmēt virspusēja skatījuma veidošanos. Bažījoties par kaitējumu auglim, zāles netiek lietotas, kad tās ir indicētas, tiek veikti invazīvi prenatāli izmeklējumi vai pat pārtraukta grūtniecība.

Lai uzlabotu informētību un palīdzētu izvērtēt ārstēšanas izraisīto risku nedzimušam bērnam, dibināti Eiropas teratoloģijas informācijas dienesti. Čehijas Teratoloģijas informācijas dienestu (TID) 1996. gadā izveidoja profesors Ričards Jelineks, un tas bija pirmais šāda veida dienests Austrumeiropā. Kopš tā dibināšanas Čehijas TID ir bijis ENTIS (European Network of Teratology Information Services – Eiropas Teratoloģijas informācijas dienestu tīkls) biedrs. Čehijas TID sadarbojas ar Prāgas Čārlza universitātes 3. Medicīnas fakultāti, un tā darbības atbalstu nodrošina granti (IGA, INGO) un institucionālais pētniecības atbalsts Čārlza universitātē (PRVOUK, PROGRES).

Čehijas TID darbība galvenokārt ietver saziņu pa tālruni ar ārstiem un grūtniecēm un pētniecību. TID piedalījies ENTIS sadarbības pētījumos, kā arī organizē neatkarīgus pētījumus. TID aktivitātes ietver arī eksperimentālus pētījumus ar vistu embrijiem, kas ir mūsu nodaļas gadiem ilga tradīcija. Esam organizējuši kursus par teratoģenēzes un farmakoterapijas principiem grūtniecības laikā studentiem pirmsdiploma izglītības programmā.

Pēdējo gadu laikā palielinājies no grūtniecēm saņemto jautājumu skaits, tomēr joprojām visvairāk zvanu tiek saņemts no ārstiem. Vairumu zvanu saņemam no ģenētiķiem un dzemdību speciālistiem, bet samērā reti no citiem speciālistiem. Pieņemam, ka tas ir tāpēc, ka dzemdību speciālistiem un ģenētiķiem ir lielāka saskarsme ar grūtniecēm. Turklāt Čehijā ģenētiķi ir atbildīgi par indikāciju noteikšanu otrās kārtas ultrasonogrāfijas izmeklējuma veikšanai.

Čehijas TID sniedz atbildes uz jautājumiem, kas saistīti ar zāļu iedarbības vai medicīnisko izmeklējumu riska vērtēšanu grūtniecības laikā, kaitīgas iedarbības risku darba vietā, mātes inficēšanās risku un vakcināciju. Mēs cenšamies palīdzēt rast risinājumu optimālai ārstēšanai grūtniecības laikā ar iespējami mazāku risku auglim. Sniedzam atbildes uz jautājumiem par risku, kas saistīts ar tēva lietotām zālēm un zāļu lietošanu zīdīšanas laikā.

Informāciju par zāļu toksisko ietekmi uz embrijiem gūstam no reglamentējošu iestāžu datubāzēm (SUKL – Čehijas Zāļu aģentūra, EMA – Eiropas Zāļu aģentūra), Micromedex datubāzes (TERIS, Reprotox), ķīmisko vielu ražotāju katalogiem vai no drošuma datu lapām. Visbeidzot, dati tiek iegūti, meklējot jaunus rakstus Medline datubāzē. Mēs izmantojam arī grāmatās pieejamos datus un ieteikumus (Šēfers un līdzautori, Gilstraps un Faro, Korens un līdzautori, Borovs un Feriss, Brigs un līdzautori u.c.). Izmantojot savu pieredzi (Čehijas TID datubāze), īpaši sarežģītos gadījumos mēs sniedzam konsultācijas kolēģiem ENTIS un OTIS organizācijās. Riska vērtēšanā mēs ievērojam ENTIS sniegtos ieteikumus.

Papildus datiem par zālēm nepieciešams izvērtēt arī informāciju par māti. Mēs lūdzam sniegt informāciju par vecumu (arī piekrišanu un kontaktinformāciju apsekošanai), reproduktīvo vēsturi (iepriekšējās dzemdības, aborti, iedzimtas patoloģijas), pēdējo mēnešreižu datumu (un/vai ultrasonogrāfiski noteikto grūtniecības ilgumu). Tāpat nepieciešama informācija par slimību, lietotām zālēm, to devu un iedarbības ilgumu, drudzi, ar darbu saistītiem riska faktoriem, smēķēšanu, alkohola lietošanu un citiem kaitīgiem faktoriem. Ja iespējams, mēs aizpildām datus par ģimenes vēsturi. Šī informācija nepieciešama, jo slimība (cukura diabēts, epilepsija, infekcija) var palielināt iedzimtu patoloģiju risku, un iepriekšējs aborts var liecināt par reproduktīviem vai ģenētiskiem traucējumiem, kas palielina aborta vai iedzimtu patoloģiju risku.

Atbilstoša informācija par zālēm un zināšanas par augļa attīstības principiem un prenatālās attīstības kritiskiem periodiem ļauj vērtēt embriotoksiskuma risku. Diemžēl dati par vairumu zāļu tiek iegūti tikai no pētījumiem ar dzīvniekiem. Tikai attiecībā uz 1% zāļu lēmums par ārstēšanu vai ārstēšanas kontrindikācijām grūtniecības laikā ir balstīts uz labām zināšanām, savukārt attiecībā uz 9% zāļu – uz pietiekamām zināšanām. Mūsu zināšanas par 90% zāļu neļauj noteikt precīzu risku. Dati no pētījumiem ar dzīvniekiem nav pietiekami riska vērtēšanai, jo dzīvniekiem (žurkām, pelēm, zaķiem) placenta atšķiras no cilvēku placentas, dzīvniekiem var būt atšķirīgi vielmaiņas mehānismi, kuru rezultātā veidojas cilvēkiem neraksturīgi vielmaiņas produkti, pētījumos izmantotās devas pārsniedz zāļu terapeitiskās devas, un dzīvniekiem ir atšķirīgs ievades veids, zāļu uzsūkšanās, vielmaiņas produktu izdalīšanās u.tml. Tādēļ riska līmeņa vērtēšanai nepieciešami epidemioloģiskie pētījumi par sievietēm, kas pakļautas zāļu iedarbībai.

Balstoties uz ENTIS un regulējošo iestāžu ieteikumiem, gadījumos, kad pieejami tikai reģistrācijas dati, t.i., no pētījumiem par dzīvniekiem, mēs uzskatām, ka risks ir aptuveni 10%. 1. tabulā atspoguļots riska vērtējums dokumentētos gadījumos. Šādam riska vērtējumam nepieciešams liels skaits sieviešu, kas pakļautas zāļu iedarbībai. Lai noteiktu risku augļa attīstībai, zālēm jābūt parakstītām un izmantotām relatīvi bieži un lielam cilvēku skaitam ilgā periodā. Ja zāles ir jaunas, tiek lietotas specifiskām diagnozēm vai paredzētas vecāku cilvēku ārstēšanai, ir gandrīz neiespējami šādus gadījumus iekļaut pētījumos. Kā mēs nododam informāciju par risku? Mums ir dažādas pieejas, kā informēt ārstus un grūtnieces.

Ārsts

Mēs varam pieņemt, ka ārstam ir relatīvi labas zināšanas par riska faktoriem, kas saistīti ar zāļu iedarbību. Viņi interesējas par jaunāko vai papildu informāciju un pieredzi retu slimību ārstēšanā. Mums viņiem jāsniedz pēc iespējas plašāka informācija. Ja iespējams, mēs norādām konkrētus grūtniecības riska faktorus – aborts, miruša augļa piedzimšana, intrauterīna augšanas aizture, priekšlaicīgas dzemdības, u.tml. Ja zāles ir potenciāli teratogēniskas, mēs brīdinām ārstu par konkrētiem iedzimto patoloģiju veidiem, kas saistīti ar attiecīgo zāļu iedarbību noteiktā kritiskā periodā. Ja māte grūtniecības laikā pakļauta zāļu iedarbībai, mēs aprēķinām risku, balstoties uz turpmāk sniegto tabulu.

Mēs iesakām pārtraukt grūtniecību tikai ļoti konkrētos gadījumos: zāles ir pierādīts teratogēns ar spēcīgu teratogēniskuma potenciālu; zāles ir potenciāls teratogēns, un mātei ir smaga slimība, kas rada risku arī auglim; par zālēm nav pieejama nekāda informācija, bet pētījumi ar dzīvniekiem norāda uz augstu  risku un māte ir ļoti satraukta. Citos gadījumos mēs iesakām rūpīgu uzraudzību ar detalizētu ultrasonogrāfisku izmeklēšanu (otrās kārtas izmeklējums) otrā trimestra laikā. Gadījumos, kad ārsti lūdz palīdzību atrast drošas zāles lietošanai grūtniecības laikā, mēs iesakām vecākas, labi zināmas un drošas zāles. Mēs vienmēr ievērojam reglamentējošās iestādes (SUKL) ieteikumus. Ja zāļu lietošana kontrindicēta grūtniecības laikā, mēs par to informējam zvanītāju.

1. tabula. Ārstam sniegtie rezultāti

Informācija grūtniecei

Grūtniecēm sniegtām atbildēm jāmazina satraukums, jāiesaka drošas, bezrecepšu zāles vai jāizskaidro ieteiktā ārstēšana. Jāņem vērā, ka grūtniecēm
nav medicīniskas izglītības un viņas internetā sastop dažādas kvalitātes informāciju. Viņas nespēj noteikt informācijas kvalitāti. Mums ar grūtniecēm jāapspriež konkrētā problēma, jāizskaidro nepieciešamība ārstēt slimību un jāatrod pareizais risinājums. Šie zvani aizņem vairāk laika, jo mums arī jāmazina viņu bažas par kaitējumu auglim.

Grūtnieces bieži uzdod jautājumus par sadzīvē vai citās situācijās bieži sastopamu ķīmisku vielu un slimību (saaukstēšanās, herpes simplex infekcijas, alerģiju) iedarbību. Riska skaidrojumam jābūt ļoti vienkāršam. Labāk lietot tādas frāzes kā “vienā gadījumā no desmit vai no simts”, nevis izmantot procentus. Būtiski skaidrot, ka jebkuras grūtniecības gadījumā ir iedzimtu patoloģiju risks (aptuveni 3%) vai aborta risks (aptuveni 10%). Tāpat mēs pievienojam arī informāciju par vitamīnu lietošanu un riska faktoriem grūtniecības laikā.

Pēdējo gadu laikā vairums jautājumu bijuši saistīti ar antibiotikām un psihotropām zālēm. Augļa attīstībai visbīstamākās zāles ir antikonvulsanti. Šīs zāles tiek lietotas ne tikai epilepsijas ārstēšanai, bet arī aizvien plašāk tās tiek lietotas dažādu psihiatrisku traucējumu, īpaši bipolāro traucējumu, ārstēšanai.

Epilepsija ir nopietna slimība, kas jāārstē visu grūtniecības laiku. Pastāv vairāk nekā 40 dažādu epilepsijas paveidu. Gandrīz 70% sieviešu ar epilepsiju grūtniecības laikā nav lēkmju. Epilepsija ietekmē gan māti (hipoksija, acidoze, trauma), gan bērnu (placentārās asinsrites traucējumi, placentas atslāņošanās, augļa nāve). Tomēr ārstēšana saistīta ar embriotoksiskumu, kas izraisa iedzimtas patoloģijas, augšanas atpalicību un augšanas aizturi pēc dzimšanas. Vairums māšu tiek ārstētas ar vienu ārstēšanas līdzekli, tomēr 22% grūtnieču saņem divas vai vairāk zāles.

Zāles, kam piemīt vislielākais embriotoksiskums, ir valproiskābe, kas tiek izmantota epilepsijas un bipolāro traucējumu ārstēšanai, kā arī migrēnas novēršanai. Saistībā ar pieaugošo valproātu lietošanu psihiatrisku traucējumu ārstēšanai tika veikti grozījumi lietošanas instrukcijās un pievienots aizliegums lietot valproātus grūtniecības laikā, izņemot smagu slimību gadījumā, kam nav iespējama cita ārstēšana. Grūtniecības laikā epilepsiju ieteicams ārstēt ar lamotrigīnu un levetiracetāmu. Par abām šīm zālēm pieejama diezgan plaša informāciju, un to (lamotrigīna) lietošanas gadījumā, visticamāk, nav iedzimtu patoloģiju riska vai tas ir ļoti zems, it īpaši salīdzinājumā ar valproātiem, kas izraisa augļa valproātu sindromu, t.i., dismorfiski sejas vaibsti, lūpu un/vai aukslēju šķeltne, spina bifida, augšanas atpalicība un zemāks IQ, uzmanības deficīta un hiperaktivitātes sindroms, grūtības mācīties (K. L. Džounss, 1970. gads).

Lai atspoguļotu dažādo zāļu klāstu, kas tiek lietoti pacientiem ar psihiskiem traucējumiem, izklāstīsim trīs klīniskos gadījumus no Čehijas TID datubāzes.

1. gadījums

33 gadu veca sieviete lietoja alprazolāmu, venlafaksīnu, klonazepāmu, bupropionu, zolpidēmu un trazodonu depresijas ārstēšanai un timololu glaukomas ārstēšanai. Par šīm zālēm, izņemot venlafaksīnu, drošuma informācija nav pieejama. Nevar izslēgt riska esamību, taču tas, visticamāk, nav augsts. Šīs zāles var potencēt iedarbību uz augli. Alprazolāms saistīts ar atkarības attīstību, un nav ieteicams pārtraukt tā lietošanu grūtniecības laikā, ņemot vērā stāvokļa pasliktināšanās iespējamību. Kopumā ieteicama ārstēšana ar vienu medikamentu, lietojot mazāko iespējamo devu. Nevar izslēgt atcelšanas sindroma risku. Grūtniecība rūpīgi jāuzrauga. Tā kā grūtniecības kritiskā periodā paredzama antidepresantu iedarbība, 2. trimestrī nepieciešams veikt detalizētu ultrasonogrāfijas izmeklējumu. Brīdinājums: jebkuras psihiatrijā lietojamās zāles, kas šķērso placentu, var ietekmēt augļa centrālās nervu sistēmas attīstību un var būt cēlonis atcelšanas simptomiem pēc dzimšanas, tomēr tie pārsvarā ir atgriezeniski. Iesakām brīdināt pediatru, ka māte saņēmusi ārstēšanu ar antidepresantiem.

Grūtniecības iznākums: meitene, dzimusi 38. gestācijas nedēļā, maza gestācijas vecumam, 2500 g/44 cm, hemangioma.

2. gadījums

34 gadu veca sieviete saņēma valproiskābi, sertralīnu, metilprednizonu, Algifen (aspirīns, paracetamols un kofeīns) bipolārotraucējumu, migrēnas un multiplās sklerozes ārstēšanai. Valproiskābe ir pierādīts teratogēns, kas izraisa augļa valproātu sindromu, kas saistīts ar nervu caurulītes defektiem, sejas dismorfiju, lūpu un aukslēju šķeltnēm vai sirds malformācijām. Metilprednizons uzskatāms par izvēles zālēm balstdevā. Ja zāļu deva ir liela vai ir ģenētiska predispozīcija, pastāv nedaudz paaugstināts lūpas un aukslēju šķeltnes risks. Tiek uzskatīts, ka sertralīns ir piemērots lietošanai grūtniecības laikā un nepaaugstina strukturālo defektu risku.

Algifen lietošana pirmo divu grūtniecības trimestru laikā nepaaugstina risku, tomēr tā lietošana nav iesakāma trešā trimestra laikā. Ja māte tiek pakļauta zāļu iedarbībai galvenā kritiskā perioda laikā, grūtniecība uzskatāma par augsta riska grūtniecību un nepieciešama rūpīga uzraudzība. Tiek ziņots, ka risks ir paaugstināts politerapijas gadījumā, kas ietver valproātu un var potencēt negatīvo ietekmi. Risks atkarīgs no mātes un augļa ģenētiskās predispozīcijas. Ja bijusi zāļu iedarbība galvenā kritiskā perioda laikā, mēs iesakām veikt detalizētu ultrasonogrāfijas izmeklēšanu, lai apstiprinātu augļa normālu attīstību, pievēršot uzmanību strukturāliem defektiem, sevišķi centrālajā nervu sistēmā, un valproātu sindromam raksturīgajiem defektiem. Mēs iesakām brīdināt pediatru, ka māte saņēmusi ārstēšanu ar antidepresantiem.

Grūtniecības iznākums: meitene, 39. nedēļa, 3370 g/ 49 cm, bez redzamām patoloģijām piedzimšanas brīdī.

3. gadījums

28 gadu veca sieviete saņēma sertralīnu, lamotrigīnu, flupentiksolu un sulpirīdu obsesīvi kompulsīvu traucējumu ārstēšanai. Viņa pārtrauca zāļu lietošanu, kad uzzināja par grūtniecības iestāšanos. Lamotrigīns uzskatāms par drošāko pretepilepsijas līdzekli, un to lieto arī par garastāvokļa stabilizatoru. Tāpat nevar izslēgt zemu lūpas šķeltnes un aukslēju šķeltnes risku Risks atkarīgs arī no ģenētiskās predispozīcijas. Tiek uzskatīts, ka sertralīns piemērots lietošanai grūtniecības laikā un tas nepaaugstina strukturālo defektu risku. Par flupentiksolu un sulpirīdu nav pietiekamu datu. No to lietošanas grūtniecības laikā būtu jāizvairās. To lietošana pirmajās grūtniecības dienās, visticamāk, nav saistīta ar augstu iedzimtu patoloģiju risku. Grūtniecību nepieciešams rūpīgi uzraudzīt. Tā kā grūtniecības kritiskā periodā paredzama antidepresantu iedarbība, 2. trimestrī nepieciešams veikt detalizētu ultrasonogrāfijas izmeklējumu, lai apstiprinātu normālu augļa attīstību. Nav iesakāma grūtniecības pārtraukšana. Iesakām brīdināt pediatru, ka māte saņēmusi ārstēšanu ar antidepresantiem.

Grūtniecības iznākums: meitene, priekšlaikus dzimusi (36. nedēļa), 2500 g/ 47 cm, bez redzamām iedzimtām patoloģijām.

Secinājumi

Sievietēm ar hroniskām slimībām nepieciešama grūtniecības plānošana. Tas jāveic dzemdību un citu speciālistu uzraudzībā. Risks jāapspriež ar sievieti pirms grūtniecības iestāšanās, lai sāktu drošāko ārstēšanu un būtu pietiekami daudz laika uzraudzīt jaunās ārstēšanas efektivitāti. Zāļu maiņa grūtniecības laikā iesakāma, ja to lietošana ir bīstama otrā vai trešā grūtniecības trimestra laikā, piemēram, AKE inhibitori, NSPL u.tml. Ja zāles ir teratogēniskas, tās var izraisīt iedzimtas patoloģijas, kā arī aizstājošā ārstēšana var būt neefektīva. Jāņem vērā, ka gandrīz 50% grūtniecību ir neplānotas. Tādēļ drošas zāles vēlams izmantot ne tikai grūtniecēm, bet visām sievietēm reproduktīvā vecumā. Zāļu lietošana nav indikācija grūtniecības pārtraukšanai, izņemot gadījumus, kad lietotās zāles ir ar pierādītu teratogēnisku darbību. Iesakāma rūpīga uzraudzība ar otrās kārtas ultrasonogrāfijas izmeklējuma veikšanu, bet nav nepieciešamas invazīvas diagnostiskas procedūras, piemēram, amniocentēze u.c.

Vēres

1. Bennet P.N.: Drugs and human lactation. 2nd ed., Elsevier, 1996, Amsterdam.
2. Briggs G.G., Freeman R.K., Yaffe S.J.: Drugs in pregnancyand lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk. 7th ed., Lippincott Williams and Wilkins, 2005, Philadelphia, USA.
3. Burrow G.N., Ferris T.F.: Medical complication during pregnancy. 4th ed., WB Saunders comp., 1995, Philadelphia, USA.
4. Gilstrap L.C., Farro S.: Infection in pregnancy. 2nd ed., John Wiley et sons, 1997, New York.
5. Hubičková Heringová L., Maňáková E.: Česká teratologická informační služba, Sanquis, 33, 2004, 30-31.
6. Maňáková E., Hubičková Heringová L.: CZTIS: Zkušenostis expozicí psychotropním látkám v těhotenství. Trendy vo vývinovej toxikológii a teratológii 2, 2014, 35-39.
7. Jones K L: Smith´S Recognizable Patterns Of Human Malformations, 5th ed., W B Saunders Co, 1970, Philadelphia, USA.
8. Koren G, Lishner M, Farine D: Cancer in pregnancy. Cambrige university press 1996 Cambridge USA.
9. Koren G: Medication safety in pregnancy and breastfeeding. Mc Graw – Hill 2007, New York.
10. Schaefer C., Peters P., Miller R.K.: Drugs during pregnancy and lactation. Treatment options and risk assessment. 3rd ed., Elsevier, 2015, Oxford, UK.